如何设计洁净室监控系统

设计洁净室监控系统并非易事，但可以轻松完成：您可以遵循本文中的建议。在这里，您将找到一个简单且不言自明的指南，分四个阶段设计符合法规的洁净室监测系统，包括规划、系统设计、系统安装以及系统使用和维护。

本指南的重点是一般的非可行颗粒监测系统。但是，许多要点可以应用于可行的监测。

第 1 阶段：如何规划洁净室监控系统

a） 了解您的行业标准和准则。

当前的标准和法规可以为您提供有关洁净室监控系统需求及其解决方案的详细信息。以下是目前可用的标准和指南列表。

ISO 14644-2：2015。洁净室和相关受控环境 - 第 2 部分：监测以提供与颗粒浓度的空气清洁度相关的洁净室性能证据。这是ISO中唯一关于通过颗粒浓度监测空气清洁度的标准。最新的文件，即2015年版，现在提供了一种基于风险的方法，其中有一节是关于“创建、实施和维护监测计划”的。

欧盟GMP附件1。欧盟药品管理规则。欧盟GMP附录1中有一个名为“洁净室和清洁空气设备监测”的部分，并提供了有关要求以及如何实现这一目标的信息。

FDA对无菌加工生产的工业无菌药品的指南。在本行业指南中，美国机构在单独的章节中提供了有关环境和颗粒监测的大量信息。

世界卫生组织（WHO）对疫苗生产设施洁净室的环境监测。

即使本文件看起来特定于疫苗生产，您也会找到有关常规监测和采样计划的信息。

PDA技术报告（TR）No.13R环境监测程序的基本原理。

PDA提供了有用的信息，TR-13R是实现适当监测计划的最佳文件之一。它不仅总结了您需要遵循的要求，还为您提供了示例计划和示例。

除了此标准和法规外，PDA、ISPE 和地方当局还提供参考文件供您审核。

b） 进行风险评估前

风险评估是规划和实现正确监控解决方案的最关键步骤。如ISO 14644-2中所述，选择合适的风险评估工具（HACCP，FMEA，PHA，FTA，HAZOP等）将是第一步。在灯塔全球解决方案，我们通常使用HACCP（危害分析和关键控制点）来定义所有不可行的监测关键控制点，并使用FMEA（故障模式和影响分析）列出这些关键监测点的紧迫性及其基于接受/拒绝标准的排名。ICH 9质量风险管理文件将帮助您准备执行路线图。

值得注意的是，在FMEA期间，您首先对概率和严重性进行评分。对于概率，您应该问自己：在这个位置有颗粒物损害产品并最终影响患者健康的概率是多少？例如，如果我们谈论的是去热原隧道后的转盘，您的容器对环境空气开放，您的 HVAC 或人员干预中的任何故障都会导致您的“无菌”产品容器内有颗粒。对于此特定位置，您的概率始终很高。

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若要对严重性进行评分，应遵循相同的方法。这里的问题是：如果我的容器内有颗粒怎么办？粒子将如何到达那里？结果会是灾难性的吗？因此，您的严重性再次很高。高概率和高严重性使您处于 1 级风险级别。这个1级将是您降低风险的主要关注点。

c） 定义样品位置

通过适当的风险评估前研究定义风险后，下一步应该是定义样本位置。为了降低风险，您将从风险最高的位置开始到风险较低的区域。

通常，无菌药品生产设施中的以下位置被视为高风险位置：

隧道出口/转盘后

填充点

塞子

半塞冻干产品的产品转移舱口/窗口

将购物车往返于冻干机

冻干机装载

封盖区，以降低冻干后塞子关闭不良的风险

B级房间，包括基于产品、人员流量和房间设计的任何位置

高压灭菌器和灭菌器出口到B级区域

无菌/无菌操作区，例如无菌连接和层流气流下和 A 级。

非可行等速采样探头位于塞环附近 30 cm 内

非可行等速采样探头位于塞环附近 30 cm 内

以下是重要的注意事项：

为每个等速采样探头定义一个关键位置。尽可能靠近风险地点是您在这里的主要动机。根据 FDA 无菌加工指南，“代表性位置通常距离工作场所不超过 1 英尺（30 厘米），在气流内以及在灌装/关闭操作期间”。请注意，30厘米就像一个以同位探头为中心的球体。换句话说，您的 30 cm 距离可能低于或高于同位探头，具体取决于应用。还应考虑容器尺寸、与表面的距离、操作员干预和可能的移动部件。在某些位置，例如封盖站、粉末灌装点和安瓿瓶关闭火焰区域，距离可能超过 30 厘米，特别是作为保护您的颗粒计数器的垂直距离，加上不采样材料本身：化学粉末、玻璃薄片、铝尘等。

采样点与在线粒子计数器之间的距离。虽然您在异探头和在线粒子计数器之间使用特殊管进行颗粒采样，但大于 1 m 的颗粒可能会被采样管捕获，具体取决于半径和弯曲次数及其弯曲程度。

这里的最佳实践是将粒子计数器放置在足够近的位置 - 如果可能的话，就在采样点下方 - 这样颗粒就不会因管道内的行进距离和曲线而丢失。ASTM F50定义了最大长度：“对于两米至十米范围内的颗粒，最大传输管长度为三米”。

ISO 14644-1：2015定义了便携式粒子计数器和同位探头之间的距离。“对于大于和等于一米的取样颗粒，运输管长度不应超过制造商建议的长度和直径，并且长度通常不超过一米”。即使这个一米的定义适用于监测位置，它也适用于洁净室分类程序，而不是洁净室监测。

这里的最佳实践是将粒子计数器放置在足够近的位置 - 如果可能的话，就在采样点下方

制造商发送的样品管和便携式粒子计数器很长，用户在开始洁净室分类之前从未切割过这个长管。因此，您可以在洁净室周围看到一个螺旋形的样品管。最有可能的是，这些操作员正在失去这个涡流采样管内的大部分5微米颗粒。

移动冻干装载车的工程研究，以利用科学数据验证正确位置

对于在线监测，我们在不锈钢管内使用此样品管，因此将有一个具有受控弯曲半径的固体采样线。根据ASTM F50，“如果要使用柔性运输管，则不得使用曲率半径低于15厘米”。这可以帮助我们避免由于探针穿透和不受控制的样品管形状和半径而导致的错误计数。

如有必要，进行工程研究。您的某些位置可能需要进行其他调查，尤其是在同一风险位置的不同采样点之间需要更多统计数据时。移动式冷冻干燥机就是一个很好的例子。

在每个托盘之间，它似乎相同。然而，由HEPA过滤器提供的清洁空气在它们之间可能有不同的作用。因此，使用便携式粒子计数器并收集数据以查看它们是否都相同是一种很好的做法，也是工程研究的一个例子。该方法可用于在几个不同的选项之间选择B级洁净室采样位置。大多数时候，专注于运营商的回程空气区域和繁忙区域是一个好方法。

为您的应用选择最合适的解决方案。有不同的选项可用于颗粒监测。内置泵粒子计数器或外部真空系统;带有模拟或数字传感器;带或不带显示屏等。这里最重要的功能是自我诊断。您的粒子计数器不仅应收集单向数据，还应在流量状态、激光健康状况和内部参数（如背景电压和校准到期日提醒）方面与您沟通。

拥有此信息将帮助您了解设备的情况，然后再将其发送到每年一次校准。它还有助于防止在不知道何时发生的情况下让您的粒子计数器“失聪”。如果不能做到这一点，您和您的整个数据在最近一年将陷入非常艰难的境地。此外，监测流速、传感器运行状况和激光状态对于保持数据完整性至关重要